Найти
Криксиван в Дербенте
нет в наличии
Ищем в других городах
по рецепту!
нет в наличии
Ищем в других городах
по рецепту!
нет в наличии
Ищем в других городах
по рецепту!
Инструкция
Инструкция (общая) по применению лекарственного препарата Криксиван
-
Общие сведения
Торговое название:Криксиван (Crixivan)
Международное название:Индинавир (Indinavirum)
Фармакологическая группа:противовирусное ВИЧ средство
Описание:Капсулы 200 мг - твердые желатиновые полупрозрачные капсулы белого цвета (размер 1) с надписью "CRIXIVAN 200 mg", нанесенной чернилами синими.
Капсулы 400 мг - твердые желатиновые полупрозрачные капсулы белого цвета (размер 00) с надписью "CRIXIVAN 400 mg", нанесенной чернилами зелеными.
Содержимое капсул: гранулированный порошок белого или почти белого цвета.
Код АТХ:J05AE02. Индинавир
-
Состав
1 капсула содержит:
Капсулы 200 мг
Активное вещество: индинавира сульфат 250 мг (эквивалентно 200 мг индинавира).
Вспомогательные вещества: лактоза 74,8 мг, магния стеарат 3,26 мг.
Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид, чернила для капсул 200 мг: TekPrint SB-6018, чернила синие; для капсул 400 мг: TekPrint SB-4020, чернила зеленые.
Капсулы 400 мг
Активное вещество: индинавира сульфат 500 мг (эквивалентно 400 мг индинавира).
Вспомогательные вещества: лактоза 149,6 мг, магния стеарат 6,52 мг.
Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид, чернила для капсул 200 мг: TekPrint SB-6018, чернила синие; для капсул 400 мг: TekPrint SB-4020, чернила зеленые.
- Показания к применению
-
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу и вспомогательным веществам. При монотерапии или в комбинации с ритонавиром - одновременный прием со следующими препаратами: амиодароном, терфенадином, цизапридом, астемизолом, алпразоламом, триазоламом, мидазоламом, пимозидом, алкалоидами спорыньи, симвастатином или ловастатином.
Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами изофермента CYP3A4. Ингибирование препаратом КРИКСИВАН и ритонавиром изофермента CYP3A4 может вызвать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови, что потенциально может привести к тяжелым или угрожающим жизни реакциям.
В комбинации с низкими дозами ритонавира и без него - одновременное применение рифампицина.
Одновременное применение со зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) или с препаратами, содержащими зверобой продырявленный.
Терапия ритонавиром и индинавиром у больных с заболеваниями печени в стадии декомпенсации (ритонавир подвергается метаболизму преимущественно в печени и выводится через печень).
Комбинированная терапия препаратом КРИКСИВАН и ритонавиром с алфузозином, петидином, пироксикамом, пропоксифеном, бепридилом, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном, хинидином, фузидовой кислотой, клозапином, дикалия клоразепатом, диазепамом, эстазоламом, флуразепамом, розувастатином и другими ингибиторами протеазы ВИЧ.
У пациентов с редкой наследственной непереносимостью лактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, так как препарат содержит лактозу.
-
С осторожностью
У пациентов с мочекаменной болезнью, тубулоинтерстициальным нефритом, почечной недостаточностью, гемофилией А и В, гипергликемией, сахарным диабетом, липодистрофией, остеонекрозом, при поражениях опорно-двигательного аппарата, одновременном приеме с индукторами изофермента CYP3A4 (возможно снижение концентрации индинавира, повышение риска развития толерантности), с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатином, взаимодействие с правастатином и флувастатином не изучалось), силденафилом, тадалафилом и варденафилом.
Применение препарата КРИКСИВАН и атазанавира может сопровождаться гипербилирубинемией (с повышением фракции неконъюгированного билирубина). Поскольку комбинированное лечение этими препаратами не изучено в клинических исследованиях, их одновременное назначение больным не рекомендуется.
-
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. КРИКСИВАН следует применять во время беременности, только если предполагаемая польза для матери существенно превышает потенциальный риск для плода.
Нетератогенные эффекты
У макак-резус введение индинавира новорожденным вызывало небольшое усиление транзиторной физиологической гипербилирубинемии, которая наблюдается у этого вида после рождения. Введение индинавира беременным макакам-резус в третьем триместре беременности не вызывало этого явления у новорожденных; однако, при этом происходило лишь ограниченное проникновение индинавира через плаценту.
Гипербилирубинемию выявляли как у здоровых добровольцев, так и у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, принимавших различные дозы препарата КРИКСИВАН. Изредка это сопровождалось повышением активности сывороточных трансаминаз. Однако в связи с тем, что это соединение потенциально может усиливать физиологическую билирубинемию, наблюдаемую у новорожденных детей, применение препарата КРИКСИВАН у беременных женщин до момента родоразрешения должно быть тщательно взвешено.
ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется грудное вскармливание в связи с опасностью инфицирования новорожденного. Не установлено, экскретируется ли КРИКСИВАН с молоком у человека. Однако, поскольку в грудное молоко могут проникать многие лекарственные препараты, а также в связи с возможностью нежелательных эффектов препарата КРИКСИВАН, матери следует рекомендовать прекратить кормление грудью, если она принимает препарат КРИКСИВАН.
-
Способ применения и дозы
Взрослые
Рекомендуемая доза препарата КРИКСИВАН составляет 800 мг (обычно в виде двух капсул по 400 мг) перорально каждые 8 ч. Максимальная суточная доза препарата КРИКСИВАН составляет 2,4 г.
Альтернативно возможно комбинированное лечение с применением препарата КРИКСИВАН в дозе 400 мг и ритонавира 100 мг. Оба препарата принимают внутрь дважды в сутки, независимо от приема пищи.
Препарат КРИКСИВАН следует применять:
- в комбинации с разрешенными антиретровирусными препаратами (например, с нуклеозидными или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы) для лечения взрослых пациентов с инфекцией ВИЧ-1.
Поскольку КРИКСИВАН необходимо принимать с интервалом 8 ч, подбирается схема приема препарата, удобная для больного. Для оптимальной абсорбции КРИКСИВАН нужно принимать, запивая водой, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. КРИКСИВАН можно принимать с другими жидкостями, например, обезжиренными молоком, соком, кофе или чаем. Возможен прием легкой пищи с низким содержанием жира. Чтобы обеспечить достаточное поступление жидкости, взрослым рекомендуется выпивать в сутки не менее 1,5 л жидкости.
У пациентов с почечной коликой необходим кратковременный перерыв в приеме препарата КРИКСИВАН (например, на 1-3 дня), обильное питьё, в некоторых случаях может потребоваться отмена терапии.
СОПУТСТВУЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ
Рифабутин
При одновременном приеме рифабутина и препарата КРИКСИВАН рекомендуется снизить дозу рифабутина до половины от стандартной (обратитесь к инструкции по медицинскому применению рифабутина) и увеличить дозу препарата КРИКСИВАН до 1000 мг каждые 8 ч.
Кетоконазол
При одновременном приеме с кетоконазолом следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата КРИКСИВАН до 600 мг каждые 8 ч.
Итраконазол
При одновременном приеме с итраконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки дозу
препарата КРИКСИВАН рекомендуется снизить до 600 мг каждые 8 ч.
Делавирдин
При одновременном приеме с делавирдином в дозе 400 мг три раза в сутки следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата КРИКСИВАН до 600 мг каждые 8 ч.
Эфавиренз
При одновременном приеме с эфавирензом в дозе 600 мг рекомендуется увеличение дозы препарата КРИКСИВАН до 1000 мг каждые 8 ч.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Печеночная недостаточность вследствие цирроза печени: у больных с легкой или умеренной печеночной недостаточностью, вызванной циррозом, следует уменьшить дозу препарата КРИКСИВАН до 600 мг каждые 8 ч.
-
Побочные действия
Очень часто (больше или равно10), часто (больше или равно1/100, <1/10), нечасто (больше или равно1/1000, <1/100), редко (больше или равно1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (согласно имеющимся данным, частота не установлена).
Наиболее частыми побочными эффектами, возможно, вероятно и определенно связанными с приемом препарата КРИКСИВАН, были слабость/утомляемость, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, сухость кожи, кожная сыпь и извращение вкуса. У 9,8% пациентов была отмечена мочекаменная болезнь, проявляющаяся болью в спине, гематурией (включая микрогематурию). Как правило, эти явления не сопровождались нарушением функции почек и носили обратимый характер при кратковременном перерыве в лечении (на 1-3 дня) и достаточном приеме жидкости.
Пострегистрационные наблюдения
В пострегистрационном периоде и клинических исследованиях применения препарата дополнительно сообщалось о следующих нежелательных явлениях:
Со стороны пищеварительной системы:
очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия;
часто - метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта, рефлюкс-эзофагит;
частота неизвестна - нарушения функции печени, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит.
Со стороны органов кроветворения:
частота неизвестна: - повышение частоты спонтанных кровотечений у больных гемофилией, тромбоцитопения, анемия, включая острую гемолитическую анемию.
Со стороны эндокринной системы:
частота неизвестна: - впервые выявленный сахарный диабет или гипергликемия, или обострение сахарного диабета.
Аллергические реакции:
частота неизвестна: - анафилактоидные реакции.
Со стороны центральной нервной системы и органов чувств:
очень часто - головная боль, головокружение;
часто - бессонница, гипостезия, парестезия;
частота неизвестна - нарушения чувствительности слизистой оболочки полости рта, нарушение четкости зрения.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:
очень часто - сыпь, сухость кожи;
часто - кожный зуд;
частота неизвестна - сыпь, в том числе многоформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона, васкулит, алопеция, гиперпигментация, крапивница, случаи вросшего ногтя пальцев стоп и/или паронихии.
Со стороны костно-мышечной системы:
часто - миалгия;
частота неизвестна - миозит, рабдомиолиз, остеонекроз (у больных, длительно получающих комбинированное лечение противовирусными препаратами).
Со стороны мочеполовой системы:
часто - мочекаменная болезнь у взрослых, дизурия;
частота неизвестна - пиелонефрит, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит (иногда с отложением кристаллов индинавира), у некоторых пациентов явления интерстициального нефрита сохраняются после прекращения приема препарата КРИКСИВАН.
Прочие:
очень часто - слабость/утомляемость, извращение вкуса, боль в животе;
частота неизвестна - при комбинированной противовирусной терапии - перераспределение жировой ткани (липодистрофия) с преимущественной локализацией в области лица, задней поверхности шеи, грудной клетки, передней брюшной стенки и области забрюшинного пространства, метаболические нарушения, повышение резистентности к инсулину и характерные изменения лабораторных показателей (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлактатемия).
Со стороны лабораторных показателей:
очень часто - повышение среднего объема эритроцитов, нейтропения, увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), бессимптомная гипербилирубинемия (преимущественно с повышением непрямого билирубина), в отдельных случаях в сочетании с повышением активности АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы, протеинурия, гематурия, бессимптомная пиурия, в отдельных случаях в сочетании с повышением концентрации креатинина, кристаллурия.
Пострегистрационный опыт:
частота неизвестна - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, повышение активности креатинкиназы.
-
Особые указания
Необходимо соблюдать осторожность при приеме препарата КРИКСИВАН совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP3A4 (например, аторвастатин), что может сопровождаться повышенным риском миопатии, включая рабдомиолиз.
Ритонавир повышает концентрацию индинавира в плазме крови, индинавир может влиять на концентрацию ритонавира. На сегодняшний день отсутствуют достаточные данные о безопасности и эффективности применения данной комбинации у пациентов.
Мочекаменная болезнь и тубулоинтерстициальный нефрит
При приеме препарата КРИКСИВАН у взрослых сообщалось о мочекаменной болезни. В некоторых случаях мочекаменная болезнь сопровождалась симптомами острой или хронической почечной недостаточности, в большинстве случаев эти явления были обратимы. При обострении мочекаменной болезни, при наличии болей в поясничной области, с гематурией (включая микрогематурию) или без нее, следует рассмотреть возможность кратковременного перерыва в лечении препаратом (на 1-3 дня) или отмены лечения. Всем больным, получающим лечение препаратом КРИКСИВАН, рекомендуется обильное питье.
Изучены случаи интерстициального нефрита с кальцификацией мозгового слоя почек и кортикальной атрофией у больных с бессимптомной лейкоцитурией (более 100 лейкоцитов в поле зрения). При обнаружении стойкой выраженной лейкоцитурии необходимо дальнейшее обследование (определение концентрации креатинина, билирубина в плазме крови, проведение УЗИ мочевого пузыря и почек).
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Имеются сообщения о спонтанных кровотечениях, включая спонтанные гематомы кожи и гемартрозы, у больных с гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеаз ВИЧ. У некоторых больных возникала необходимость во введении фактора свертывания крови VIII. В большинстве случаев лечение ингибиторами протеаз ВИЧ было продолжено или вновь начато. Причинно-следственная связь между лечением ингибиторами протеаз ВИЧ и этими эпизодами не установлена. Следует проинформировать пациентов с гемофилией о возможности увеличения вероятности возникновения кровотечений.
У пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести вследствие цирроза требуется снижение дозы индинавира в связи с замедлением метаболизма индинавира. Исследования безопасности применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились. Следует соблюдать осторожность в связи с возможным увеличением концентрации индинавира.
Больные с почечной недостаточностью
Доза препарата КРИКСИВАН должна быть уменьшена в связи со снижением скорости метаболизма препарата.
Острая гемолитическая анемия
Сообщалось об острой гемолитической анемии, которая в некоторых случаях была тяжелой и быстро прогрессировала. Сразу после того как диагноз станет ясным, следует начать мероприятия по лечению гемолитической анемии, в число которых может входить отмена препарата КРИКСИВАН.
Заболевания печени
Сообщалось, что у больных, получающих лечение препаратом КРИКСИВАН, может развиваться гепатит, в том числе в редких случаях печеночная недостаточность. Поскольку у большинства этих больных имеются и другие заболевания, и/или они получают одновременно и другое лечение, причинно-следственная связь между препаратом КРИКСИВАН и этими явлениями не установлена.
Гипергликемия
Имеются сообщения о первичном выявлении сахарного диабета или гипергликемии, а также об обострении имеющегося сахарного диабета у ВИЧ-инфицированных больных, получающих лечение ингибиторами протеаз ВИЧ. Многие из этих сообщений относятся к больным с наличием нескольких заболеваний, которые требуют лечения препаратами, приводящими к развитию сахарного диабета или гипергликемии. Некоторым пациентам для лечения этих нарушений требуется назначение или коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств. В некоторых случаях развивается диабетический кетоацидоз.
В большинстве случаев лечение ингибиторами протеаз ВИЧ продолжалось, в отдельных случаях лечение отменялось или приостанавливалось.
У некоторых больных после отмены ингибитора протеаз ВИЧ гипергликемия сохранялась независимо от того, был ли исходно обнаружен диабет. Причинно-следственная связь между лечением ингибитором протеаз ВИЧ и этими явлениями не установлена.
Липодистрофия
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани (липодистрофия). Долгосрочные последствия этих явлений неизвестны. Знание о механизме развития неполны. Предполагается наличие связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеаз ВИЧ, липоатрофией и нуклеозидами ингибиторами обратной транскриптазы. Более высокий риск липодистрофии ассоциируется с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и факторами, связанными с терапией, такими как продолжительность антиретровирусной терапии и нарушение обмена веществ. Физикальный осмотр должен включать оценку физических признаков липодистрофии. Следует рассмотреть необходимость измерения липидного профиля сыворотки крови натощак и концентрации глюкозы крови. При нарушении липидного обмена необходимо проводить соответствующую терапию.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточно оппортунистические инфекции и вызвать нежелательные клинические проявления или усиление текущих симптомов. Обычно данные реакции возникают в первые несколько недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Любые воспалительные симптомы должны быть изучены и назначена соответствующая терапия.
Следует беречь препарат от влаги. Препарат должен отпускаться и храниться только в оригинальных флаконах. Силикагелевый десикант (влагопоглотитель) должен оставаться во флаконе.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмамиИсследования по изучению влияния индинавира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.
Учитывая возможность развития головокружения и нечеткости зрения на фоне лечения препаратом КРИКСИВАН, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.
-
Передозировка
Имелись сообщения о передозировке препарата КРИКСИВАН. Наиболее частыми симптомами были следующие: со стороны желудочно-кишечного тракта - тошнота, рвота, диарея и со стороны мочевыделительной системы - мочекаменная болезнь, боль в поясничной области, гематурия. При выявлении указанных симптомов рекомендуется кратковременный перерыв или отмена терапии препаратом КРИКСИВАН, обильное питье, симптоматическая терапия.
Не установлено, выводится ли КРИКСИВАН при перитонеальном диализе или гемодиализе.
-
Лекарственное взаимодействие
В метаболизме индинавира участвует изофермент CYP3A4 цитохрома P450.
Поэтому другие препараты, биотрансформация которых происходит при участии этого изофермента, или способные изменить его активность, могут оказывать влияние на фармакокинетику индинавира. В свою очередь, индинавир способен влиять на фармакокинетические параметры других препаратов.
Комбинированное лечение индинавиром и ритонавиром, возможно, оказывает дополнительное влияние на фармакокинетику препаратов, обладающих тем же механизмом биотрансформации.
КРИКСИВАН с ритонавиром или без него не следует одновременно сочетать со следующими препаратами: амиодароном, терфенадином, цизапридом, астемизолом, алпразоламом, триазоламом, мидазоламом, пимозидом, алкалоидами спорыньи, симвастатином или ловастатином.
Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами изофермента CYP3A4
Ингибирование препаратом КРИКСИВАН и ритонавиром изофермента CYP3A4 может вызвать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови, вызывая тяжелые или угрожающие жизни реакции.
Информация об особенностях лекарственного взаимодействия препарата КРИКСИВАН представлена в таблицах.
Таблица 1. Взаимодействие индинавира с другими лекарственными препаратами и рекомендации по дозированию
+------------------------------------------------------------------------+ ¦ Медицинские ¦ Взаимодействие ¦ Рекомендации при ¦ ¦ препараты в ¦ ¦ одновременном ¦ ¦ соответствии с ¦ ¦ применении ¦ ¦ областью ¦ ¦ ¦ ¦ применения ¦ ¦ ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Лечение ВИЧ-инфекции ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Антиретровирусные препараты ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Диданозин ¦Исследований по изучению¦Индинавир и¦ ¦(буферосодержащая ¦взаимодействия не проводилось.¦диданозин, содержащий¦ ¦лекарственная ¦Для абсорбции индинавира¦буферные вещества,¦ ¦форма) ¦необходимо нормальное значение¦назначаются натощак с¦ ¦ ¦рН желудка, кислота¦перерывом не менее 1¦ ¦ ¦способствует быстрому распаду¦ч. ¦ ¦ ¦диданозина, который содержит¦ ¦ ¦ ¦буферные вещества для повышения¦ ¦ ¦ ¦рН. При назначении диданозина¦ ¦ ¦ ¦через 3 ч после ¦ ¦ ¦ ¦индинавира не отмечено¦ ¦ ¦ ¦изменения антиретровирусной¦ ¦ ¦ ¦активности. ¦ ¦ +------------------+-------------------------------+---------------------¦ ¦Диданозин ¦Индинавир: доза не изменяется¦Применяется без¦ ¦(таблетки, ¦(монотерапия индинавиром в дозе¦изменений дозы¦ ¦покрытые ¦800 мг однократно). ¦препаратов, ¦ ¦кишечнорастворимой¦Диданозин: доза не изменяется. ¦независимо от времени¦ ¦оболочкой) 400 мг¦ ¦приема пищи. ¦ ¦однократно ¦ ¦ ¦ ¦(индинавир 800 мг¦ ¦ ¦ ¦однократно) ¦ ¦ ¦ +------------------+-------------------------------+---------------------¦ ¦Ставудин 40 мг¦Индинавир AUC: без изменений. ¦Индинавир и¦ ¦двукратный прием¦Индинавир Cmin: без изменений¦перечисленные ¦ ¦(индинавир 800 мг¦(индинавир 800 мг 3 раза/сут). ¦лекарственные ¦ ¦3 раза/сут) ¦Ставудин AUC: увеличивается на¦средства могут¦ ¦ ¦21% Cmin: не изучено. ¦назначаться без¦ +------------------+-------------------------------¦изменения дозы. ¦ ¦Зидовудин 200 мг 3¦Индинавир AUC: без изменений. ¦ ¦ ¦раза/сут ¦Индинавир Cmin: без изменений¦ ¦ ¦(индинавир 1000 мг¦(индинавир 1000 мг 3 раза/сут).¦ ¦ ¦3 раза/сут) ¦Зидовудин AUC: без изменений. ¦ ¦ ¦ ¦Зидовудин Cmin: увеличение на¦ ¦ ¦ ¦51%. ¦ ¦ +------------------+-------------------------------¦ ¦ ¦Зидовудин/Ламиву- ¦Индинавир AUC: без изменений. ¦ ¦ ¦дин 200/150 мг 3¦Индинавир Cmin: без изменений¦ ¦ ¦раза/сут ¦(индинавир 800 мг 3 раза/сут). ¦ ¦ ¦(индинавир 800 мг¦Зидовудин AUC: повышение на¦ ¦ ¦3 раза/сут) ¦39%. ¦ ¦ ¦ ¦Зидовудин Cmin: без изменений. ¦ ¦ ¦ ¦Ламивудин AUC: без изменений. ¦ ¦ ¦ ¦Ламивудин Cmin: без изменений. ¦ ¦ +------------------+-------------------------------+---------------------¦ ¦Делавирдин 400 мг¦Индинавир AUC: повышение на¦Рекомендовано ¦ ¦3 раза/сут ¦53%. ¦снижение дозы¦ ¦(индинавир 600 мг¦Индинавир Cmin: повышение на¦препарата КРИКСИВАН¦ ¦3 раза/сут) ¦298% ¦до ¦ ¦ ¦(индинавир 800 мг 3 раза/сут). ¦ ¦ +------------------+-------------------------------+---------------------¦ ¦Делавирдин 400 мг¦Индинавир AUC: без изменений. ¦400-600 мг однократно¦ ¦3 раза/сут ¦Индинавир Cmin: повышение на¦(прием 3 раза/сут с¦ ¦(индинавир 400 мг¦118% ¦интервалом 8 ч). ¦ ¦3 раза/сут) ¦(индинавир 800 мг 3 раза/сут). ¦ ¦ ¦ ¦Делавирдин: без изменений. ¦ ¦ +------------------+-------------------------------+---------------------¦ ¦Эфавиренз 600 мг 1¦Индинавир: снижение AUC на¦Нет особых¦ ¦раз/сут ¦33-46%, Cmin на 39-57%, Сmax на¦рекомендаций. ¦ ¦(индинавир 1000 мг¦5-29% ¦ ¦ ¦3 раза/сут) ¦(по сравнению с режимом¦ ¦ ¦ ¦индинавир 800 мг 3 раза/сут). ¦ ¦ ¦ ¦Повышение дозы индинавира до¦ ¦ ¦ ¦1000 мг не позволяет¦ ¦ ¦ ¦компенсировать действие¦ ¦ ¦ ¦эфавиренза. ¦ ¦ ¦Эфавиренз 200 мг¦Индинавир AUC: снижение на 31%.¦ ¦ ¦однократно ¦Индинавир Cmin: снижение на¦ ¦ ¦(индинавир 800 мг¦40%. ¦ ¦ ¦3 раза/сут) ¦Эфавиренз AUC: без изменений. ¦ ¦ +------------------+-------------------------------+---------------------¦ ¦Невирапин 200 мг 2¦Индинавир AUC: снижение на 28%.¦Повышение дозы¦ ¦раза/сут ¦Невирапин: без изменений¦индинавира до 1000 мг¦ ¦(индинавир 800 мг¦(индуктор СYР3А). ¦3 раза/сут при¦ ¦3 раза/сут) ¦ ¦комбинированном ¦ ¦ ¦ ¦лечении с¦ ¦ ¦ ¦невирапином. ¦ +------------------+-------------------------------+---------------------¦ ¦Ампренавир 1200 мг¦Ампренавир AUC: повышение на¦Дозы при¦ ¦2 раза/сут ¦90%. ¦комбинированном ¦ ¦(индинавир 1200 мг¦Индинавир: без изменений. ¦лечении этими¦ ¦2 раза/сут) ¦ ¦препаратами не¦ ¦ ¦ ¦установлены. ¦ +------------------+-------------------------------+---------------------¦ ¦Ритонавир 100 мг 2¦Индинавир AUC24ч: повышение на¦Наиболее удобные дозы¦ ¦раза/сут. ¦178%. ¦для данного¦ ¦(индинавир 800 мг¦Индинавир Cmin: повышение в 11¦комбинированного ¦ ¦2 раза/сут) ¦раз ¦лечения с учетом¦ ¦ ¦(монотерапия индинавиром 800 мг¦эффективности и¦ ¦ ¦3 раза/сут). ¦безопасности не¦ ¦ ¦Ритонавир AUC: повышение на¦установлены. ¦ ¦Ритонавир 200 мг 2¦72%. Ритонавир Cmin: повышение¦Предварительные ¦ ¦раза/сут ¦на 62%. ¦данные клинических¦ ¦(индинавир 800 мг¦Индинавир AUC24ч: повышение на¦исследований ¦ ¦2 раза/сут) ¦266%. ¦предполагают ¦ ¦ ¦Индинавир Cmin: повышение в 24¦альтернативную схему¦ ¦ ¦раза ¦дозирования с¦ ¦ ¦(монотерапия индинавиром 800 мг¦использованием ¦ ¦ ¦3 раза/сут). ¦препарата КРИКСИВАН в¦ ¦Ритонавир 400 мг 2¦Ритонавир AUC: повышение на¦дозе 400 мг, а¦ ¦раза/сут ¦96%. ¦ритонавира 100 мг,¦ ¦(индинавир 800 мг¦Ритонавир Сmin: повышение на¦оба применяются 2¦ ¦2 раза/сут) ¦371%. ¦раза/сут. Совместное¦ ¦ ¦Индинавир AUC24ч: повышение на¦применение 800 мг¦ ¦ ¦220%. ¦индинавира и 100 мг¦ ¦ ¦Индинавир Cmin: повышение в 24¦ритонавира 2 раза/сут¦ ¦Ритонавир 400 мг 2¦раза ¦сопровождается ¦ ¦раза/сут ¦(монотерапия индинавиром 800 мг¦повышением риска¦ ¦(индинавир 400 мг¦3 раза/сут). ¦побочных эффектов. ¦ ¦2 раза/сут) ¦Ритонавир AUC24ч: без¦Применение индинавира¦ ¦ ¦изменений. ¦800 мг 2 раза/сут с¦ ¦Ритонавир 100 мг 2¦Индинавир AUC24ч: повышение на¦ритонавиром повышает¦ ¦раза/сут ¦68%. ¦риск нефролитиаза и¦ ¦(индинавир 400 мг¦Индинавир Cmin: повышение в 10¦требует соблюдения¦ ¦2 раза/сут) ¦раз ¦мер предосторожности¦ ¦ ¦(монотерапия индинавиром 800 мг¦(обеспечения ¦ ¦ ¦3 раза/сут). ¦адекватной ¦ ¦ ¦Ритонавир AUC24ч: без¦гидратации). ¦ ¦ ¦изменений. ¦ ¦ ¦ ¦Индинавир AUC и Сmin: без¦ ¦ ¦ ¦изменений ¦ ¦ ¦ ¦(монотерапия индинавиром 800 мг¦ ¦ ¦ ¦3 раза/сут). ¦ ¦ +------------------+-------------------------------+---------------------¦ ¦Саквинавир 600 мг¦Саквинавир AUC: повышение на¦Приемлемые дозы при¦ ¦однократно ¦500%. ¦комбинированном ¦ ¦(индинавир 800 мг¦Саквинавир Cmin: повышение на¦лечении этими¦ ¦3 раза/сут) ¦190% (относительно саквинавира¦препаратами не¦ ¦ ¦600 мг однократно). ¦установлены. ¦ ¦Саквинавир 800 мг¦Саквинавир AUC: повышение на¦ ¦ ¦однократно ¦620%. ¦ ¦ ¦(индинавир 800 мг¦Саквинавир Cmin: повышение на¦ ¦ ¦3 раза/сут) ¦450% (относительно саквинавира¦ ¦ ¦ ¦800 мг однократно). ¦ ¦ ¦Саквинавир 1200 мг¦Саквинавир AUC: повышение на¦ ¦ ¦однократно ¦360%. ¦ ¦ ¦(индинавир 800 мг¦Саквинавир Cmin: повышение на¦ ¦ ¦3 раза/сут) ¦450% (относительно саквинавира¦ ¦ ¦ ¦1200 мг однократно). ¦ ¦ ¦ ¦Дизайн данного исследования не¦ ¦ ¦ ¦позволил определить степень¦ ¦ ¦ ¦влияния саквинавира на¦ ¦ ¦ ¦индинавир, но предполагается¦ ¦ ¦ ¦почти двукратное увеличение¦ ¦ ¦ ¦AUC24ч: индинавира при¦ ¦ ¦ ¦совместном назначении с¦ ¦ ¦ ¦саквинавиром. ¦ ¦ +------------------+-------------------------------+---------------------¦ ¦Атазанавир ¦Каждый из препаратов способен¦Комбинированное ¦ ¦(индинавир) ¦индуцировать гипербилирубинемию¦лечение атазанавиром¦ ¦ ¦с повышением фракции непрямого¦и индинавиром в¦ ¦ ¦(неконъюгированного) ¦клинических ¦ ¦ ¦билирубина. ¦исследованиях не¦ ¦ ¦ ¦изучено, назначать¦ ¦ ¦ ¦оба препарата¦ ¦ ¦ ¦одновременно не¦ ¦ ¦ ¦рекомендуется. ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Антибиотики ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Сульфаметоксазол/т¦Индинавир AUC и Cmin: без¦Индинавир и¦ ¦риметоприм 800¦изменений ¦сульфаметоксазол/три-¦ ¦мг/160 мг 2¦(относительно индинавира 400 мг¦метоприм могут¦ ¦раза/сут ¦4 раза/сут). ¦применяться без¦ ¦(индинавир 400 мг¦Сульфаметоксазол AUC и Сmin:¦коррекции дозы. ¦ ¦3 раза/сут) ¦без изменений. ¦ ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Противогрибковые средства ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Флуконазол 400 мг¦Индинавир AUC: снижение на 24%.¦Индинавир и¦ ¦однократно ¦Индинавир Сmin: без изменений ¦флуконазол могут¦ ¦(индинавир 1000 мг¦(относительно индинавира 1000¦применяться без¦ ¦3 раза/сут) ¦мг 3 раза/сут). ¦коррекции дозы. ¦ +------------------+-------------------------------+---------------------¦ ¦Итраконазол 200 мг¦Индинавир AUC: без изменений. ¦Доза препарата¦ ¦2 раза/сут¦Индинавир Cmin: повышение на¦КРИКСИВАН снижается¦ ¦(индинавир 600 мг¦49% ¦до 600 мг 3 раза/сут.¦ ¦3 раза/сут) ¦(относительно индинавира 800 мг¦ ¦ ¦ ¦3 раза/сут). ¦ ¦ +------------------+-------------------------------+---------------------¦ ¦Кетоконазол 400 мг¦Индинавир AUC: снижение на 20%.¦Следует снизить дозу¦ ¦однократно ¦Индинавир Сmin: повышение на¦КРИКСИВАН до 600 мг 3¦ ¦(индинавир 600 мг¦29% ¦раза/сут. ¦ ¦3 раза/сут) ¦(относительно индинавира 800 мг¦ ¦ ¦ ¦3 раза/сут). ¦ ¦ ¦ ¦Индинавир AUC: снижение на 56%.¦ ¦ ¦Кетоконазол 400 мг¦Индинавир Cmin: снижение на 27%¦ ¦ ¦однократно ¦(относительно индинавира 800 мг¦ ¦ ¦(индинавир 400 мг¦3 раза/сут). ¦ ¦ ¦3 раза/сут) ¦ ¦ ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Препараты, активные в отношении микобактерий ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Изониазид 300 мг¦Индинавир AUC и Cmin: без¦Индинавир и изониазид¦ ¦однократно ¦изменений (относительно¦применяются ¦ ¦(индинавир 800 мг¦индинавира 800 мг 3 раза/сут). ¦одновременно без¦ ¦3 раза/сут) ¦Изониазид AUC и Cmin: без¦коррекции дозы. ¦ ¦ ¦изменений. ¦ ¦ +------------------+-------------------------------+---------------------¦ ¦Рифабутин 300 мг¦Индинавир AUC: снижение на 34%.¦Адекватные дозы при¦ ¦однократно ¦Индинавир Cmin: снижение на 39%¦одновременном ¦ ¦(индинавир 800 мг¦(относительно индинавира 800 мг¦применении не¦ ¦3 раза/сут) ¦3 раза/сут). ¦установлены, поэтому¦ ¦ ¦Рифабутин AUC: повышение на¦комбинированное ¦ ¦ ¦173% ¦лечение не¦ ¦ ¦Рифабутин Cmin: повышение на¦рекомендуется. ¦ ¦ ¦244% ¦ ¦ ¦ ¦(относительно рифабутина 300 мг¦ ¦ ¦ ¦1 раз/сут). ¦ ¦ ¦ ¦Индинавир AUC: снижение на 32%.¦ ¦ ¦Рифабутин 150 мг¦Индинавир Cmin: снижение на 40%¦ ¦ ¦однократно ¦(относительно индинавира 800 мг¦ ¦ ¦(индинавир 800 мг¦3 раза/сут). ¦ ¦ ¦3 раза/сут) ¦Рифабутин AUC: повышение на¦ ¦ ¦ ¦54%. ¦ ¦ ¦ ¦Рифабутин Cmin: повышение на¦ ¦ ¦ ¦99% ¦ ¦ ¦ ¦(относительно рифабутина 300 мг¦ ¦ ¦ ¦1 раз/сут). ¦ ¦ ¦ ¦Сравнительные данные о¦ ¦ ¦ ¦применении рифабутина 150 мг¦ ¦ ¦ ¦однократно в комбинации с¦ ¦ ¦ ¦индинавиром ¦ ¦ ¦ ¦800 мг 3 раза/сут и только¦ ¦ ¦ ¦рифабутина в дозе 150 мг¦ ¦ ¦ ¦отсутствуют. ¦ ¦ +------------------+-------------------------------+---------------------¦ ¦Рифампицин 600 мг¦Индинавир AUC: снижение на 92% ¦Совместное применение¦ ¦однократно ¦(относительно индинавира 800 мг¦рифампицина с¦ ¦(индинавир 800 мг¦3 раза/сут). ¦индинавиром ¦ ¦3 раза/сут) ¦Данный эффект является¦противопоказано. ¦ ¦ ¦следствием индукции изофермента¦ ¦ ¦ ¦CYP3A4 рифампицином. ¦ ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Наркотические анальгетики ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Метадон 20-60 мг¦Индинавир AUC: без изменений ¦Метадон и индинавир¦ ¦однократно ¦(относительно индинавира 800 мг¦могут применяться¦ ¦(индинавир 800 мг¦3 раза/сут). ¦одновременно, ¦ ¦3 раза/сут) ¦Метадон AUC и Cmin: без¦коррекция дозы не¦ ¦ ¦изменений. ¦проводится. ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Антиаритмические препараты ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Хинидин 200 мг¦Индинавир AUC и Сmin: без¦Одновременное ¦ ¦однократно ¦изменений ¦применение хинидина и¦ ¦(индинавир 400 мг¦(относительно индинавира 400¦препарата КРИКСИВАН -¦ ¦однократно) ¦мг, однократно). ¦с осторожностью,¦ ¦ ¦Предполагается повышение¦контроль ¦ ¦ ¦концентрации хинидина¦терапевтической ¦ ¦ ¦(ингибирование индинавиром¦концентрации ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A4). ¦хинидина. ¦ ¦ ¦ ¦Комбинированное ¦ ¦ ¦ ¦лечение индинавиром и¦ ¦ ¦ ¦ритонавиром с¦ ¦ ¦ ¦хинидином ¦ ¦ ¦ ¦противопоказано. ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Препараты для лечения бронхиальной астмы ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Теофиллин 250 мг¦Теофиллин AUC и Cmin: без¦Индинавир и теофиллин¦ ¦однократно ¦изменений. ¦могут применяться без¦ ¦(индинавир 800 мг¦ ¦коррекции дозы. ¦ ¦3 раза/сут) ¦ ¦ ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Антикоагулянты ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Варфарин ¦Не изучено, комбинированное¦Может потребоваться¦ ¦ ¦применение может привести к¦коррекция дозы¦ ¦ ¦повышению концентрации¦варфарина. ¦ ¦ ¦варфарина в плазме крови. ¦ ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Противоэпилептические препараты ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Карбамазепин, ¦Индинавир оказывает¦Необходим тщательный¦ ¦фенобарбитал, ¦ингибирующее влияние в¦контроль ¦ ¦фенитоин ¦отношении изофермента CYP3A4 и,¦терапевтической ¦ ¦ ¦как предполагается,¦эффективности и¦ ¦ ¦способствует повышению¦побочных эффектов при¦ ¦ ¦концентрации ¦совместном применении¦ ¦ ¦противоэпилептических ¦с индинавиром. ¦ ¦ ¦препаратов в плазме крови, а¦ ¦ ¦ ¦последние могут снизить¦ ¦ ¦ ¦концентрацию индинавира. ¦ ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Антидепрессанты ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Венлафаксин 50 мг¦Индинавир AUC: снижение на 28% ¦Клиническая ¦ ¦3 раза/сут¦(относительно индинавира 800 мг¦значимость полученных¦ ¦(индинавир 800 мг¦однократно). ¦результатов ¦ ¦однократно) ¦Венлафаксин и активный¦неизвестна. ¦ ¦ ¦метаболит ¦ ¦ ¦ ¦О-десметил-венлафаксин: без¦ ¦ ¦ ¦изменений. ¦ ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Блокаторы "медленных" кальциевых каналов ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Дигидропиридиновые¦Повышение концентрации в плазме¦Применение с¦ ¦производные, ¦крови блокаторов "медленных"¦осторожностью, ¦ ¦например, ¦кальциевых каналов¦рекомендуется ¦ ¦фелодипин, ¦дигидропиридинового ряда.¦наблюдение за¦ ¦нифедипин, ¦Метаболизм блокаторов¦состоянием больных. ¦ ¦никардипин ¦"медленных" кальциевых каналов¦ ¦ ¦ ¦осуществляется посредством¦ ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A4, а индинавир¦ ¦ ¦ ¦является его ингибитором. ¦ ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Лекарственные средства растительного происхождения ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Зверобой ¦Индинавир AUC: снижение на 54%.¦Препараты ¦ ¦продырявленный ¦Индинавир Cmin: снижение на 81%¦растительного ¦ ¦(Hypericum ¦(относительно индинавира 800 мг¦происхождения, ¦ ¦perforatum) 300 мг¦3 раза/сут). Снижение¦содержащие зверобой¦ ¦3 раза/сут ¦концентрации индинавира¦продырявленный, ¦ ¦(индинавир 800 мг¦вследствие индукции метаболизма¦противопоказаны при¦ ¦3 раза/сут) ¦препарата и/или транспортных¦терапии препаратом¦ ¦ ¦белков зверобоем¦КРИКСИВАН. Если¦ ¦ ¦продырявленным. ¦больной получает¦ ¦ ¦ ¦препарат, содержащий¦ ¦ ¦ ¦зверобой ¦ ¦ ¦ ¦продырявленный, ¦ ¦ ¦ ¦следует прекратить¦ ¦ ¦ ¦его применение,¦ ¦ ¦ ¦определить ¦ ¦ ¦ ¦концентрацию вируса¦ ¦ ¦ ¦и, если возможно,¦ ¦ ¦ ¦индинавира. ¦ ¦ ¦ ¦Концентрация ¦ ¦ ¦ ¦индинавира в плазме¦ ¦ ¦ ¦при отмене зверобоя¦ ¦ ¦ ¦продырявленного может¦ ¦ ¦ ¦увеличиться, что¦ ¦ ¦ ¦потребует снижения¦ ¦ ¦ ¦дозы препарата¦ ¦ ¦ ¦КРИКСИВАН. ¦ ¦ ¦ ¦Индуцирующий эффект¦ ¦ ¦ ¦может сохраняться в¦ ¦ ¦ ¦течение 2 недель¦ ¦ ¦ ¦после отмены лечения¦ ¦ ¦ ¦зверобоем ¦ ¦ ¦ ¦продырявленным. ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Циметидин 600 мг 2¦Индинавир AUC и Cmin: без¦Индинавир и циметидин¦ ¦раза/сут ¦изменений ¦могут назначаться¦ ¦(индинавир 400 мг¦(относительно индинавира 400 мг¦одновременно без¦ ¦однократно) ¦однократно). ¦коррекции дозы. ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Ловастатин, ¦Индинавир является ингибитором¦Комбинированное ¦ ¦симвастатин ¦изофермента CYP3A4 и¦лечение ¦ ¦ ¦способствует значительному¦противопоказано ¦ ¦ ¦повышению концентрации в плазме¦вследствие высокого¦ ¦ ¦крови ингибиторов¦риска развития¦ ¦ ¦ГМГ-КоА-редуктазы, которые¦миопатии, включая¦ ¦ ¦зависят от метаболизма¦рабдомиолиз. ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A4. ¦ ¦ +------------------+-------------------------------+---------------------¦ ¦Розувастатин ¦Взаимодействие не изучено.¦Комбинация не¦ ¦ ¦Проводилось исследование¦рекомендуется ¦ ¦ ¦комбинации лопинавир/ритонавир¦ ¦ ¦ ¦+ розувастатин: ¦ ¦ ¦ ¦Розувастатин AUC: увеличение в¦ ¦ ¦ ¦2,08 раз. ¦ ¦ ¦ ¦Розувастатин Сmax: увеличение в¦ ¦ ¦ ¦4,66 раза (механизм¦ ¦ ¦ ¦неизвестен). ¦ ¦ +------------------+-------------------------------+---------------------¦ ¦Аторвастатин ¦Повышение концентрации¦Применение минимально¦ ¦ ¦аторвастатина. Выраженность¦возможных доз¦ ¦ ¦повышения концентрации¦аторвастатина с¦ ¦ ¦аторвастатина в плазме крови в¦осторожностью, при¦ ¦ ¦меньшей степени зависит от¦тщательном ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A4 по сравнению¦наблюдении. ¦ ¦ ¦с ловастатином и симвастатином.¦ ¦ +------------------+-------------------------------+---------------------¦ ¦Правастатин, ¦Взаимодействие не изучалось.¦Взаимодействие не¦ ¦флувастатин ¦Метаболизм правастатина и¦установлено. Если нет¦ ¦ ¦флувастатина не зависит от¦альтернативного ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A4.¦выбора, применение¦ ¦ ¦Взаимодействие с участием¦возможно при условии¦ ¦ ¦транспортных белков не¦клинического ¦ ¦ ¦исключается. ¦наблюдения. ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Иммунодепрессивные средства ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Циклоспорин ¦Концентрация циклоспорина¦Содержание ¦ ¦ ¦значительно повышается у¦циклоспорина в плазме¦ ¦ ¦больных, получающих терапию¦крови требует¦ ¦ ¦ингибиторами протеаз ВИЧ,¦значительной ¦ ¦ ¦включая индинавир. ¦коррекции дозы¦ ¦ ¦ ¦препарата и¦ ¦ ¦ ¦клинического ¦ ¦ ¦ ¦наблюдения. ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Гормональные контрацептивы для системного применения ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Норэтистерон/эти- ¦Норэтистерон AUC: повышение на¦Одновременное ¦ ¦нилэстрадиол 1/35¦26%. ¦применение индинавира¦ ¦однократно ¦Норэтистерон Cmin: повышение на¦и ¦ ¦(индинавир 800 мг¦44%. ¦норэтистерона/этини- ¦ ¦3 раза/сут) ¦ ¦лэстрадиола 1/35¦ ¦ ¦ ¦возможно без¦ ¦ ¦ ¦коррекции дозы. ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Силденафил 25 мг¦Индинавир AUC: повышение на¦У больных, получающих¦ ¦однократно ¦11%. ¦индинавир, доза¦ ¦(индинавир 800 мг¦Силденафил AUC: повышение на¦силденафила не должна¦ ¦3 раза/сут) ¦340%. ¦превышать 25 мг с¦ ¦ ¦Одновременное назначение¦интервалом между¦ ¦ ¦препарата КРИКСИВАН и¦введениями 48 часов. ¦ ¦ ¦силденафила, вероятно, приводит¦ ¦ ¦ ¦к увеличению концентрации¦ ¦ ¦ ¦силденафила за счет¦ ¦ ¦ ¦конкурентного ингибирования¦ ¦ ¦ ¦путей метаболизма. ¦ ¦ +------------------+-------------------------------+---------------------¦ ¦Варденафил 10 мг¦Варденафил AUC: 16-кратное¦У больных, получающих¦ ¦однократно ¦увеличение. ¦индинавир, доза¦ ¦(индинавир 800 мг¦Одновременное назначение¦варденафила не должна¦ ¦3 раза/сут) ¦препарата КРИКСИВАН и¦превышать 2,5 мг с¦ ¦ ¦варденафила, вероятно, приводит¦интервалом введения¦ ¦ ¦к увеличению концентрации¦24 часа. ¦ ¦ ¦варденафила путем конкурентного¦ ¦ ¦ ¦ингибирования путей¦ ¦ ¦ ¦метаболизма. ¦ ¦ +------------------+-------------------------------+---------------------¦ ¦Тадалафил ¦Взаимодействие не изучалось. ¦У больных, получающих¦ ¦ ¦Одновременное применение¦индинавир, доза¦ ¦ ¦препарата КРИКСИВАН и¦тадалафила не должна¦ ¦ ¦тадалафила, вероятно,¦превышать 10 мг с¦ ¦ ¦сопровождается увеличением¦интервалом введения¦ ¦ ¦концентрации тадалафила путем¦72 часа. ¦ ¦ ¦конкурентного ингибирования¦ ¦ ¦ ¦путей метаболизма. ¦ ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Седативные/снотворные препараты ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Мидазолам ¦Не изучалось, предполагается,¦Одновременное ¦ ¦(парентеральный ¦что комбинированное применение¦применение внутрь¦ ¦способ введения) ¦значительно повышает¦препарата КРИКСИВАН и¦ ¦ ¦концентрацию мидазолама,¦мидазолама не¦ ¦ ¦особенно при его приеме внутрь.¦допускается. ¦ ¦ ¦Метаболизм мидазолама¦С осторожностью -¦ ¦ ¦осуществляется с участием¦одновременное ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A4. ¦применение препарата¦ ¦ ¦ ¦КРИКСИВАН и¦ ¦ ¦ ¦парентерального ¦ ¦ ¦ ¦введения мидазолама.¦ ¦ ¦ ¦Введение мидазолама¦ ¦ ¦ ¦проводится в¦ ¦ ¦ ¦отделении интенсивной¦ ¦ ¦ ¦терапии, с¦ ¦ ¦ ¦обязательным ¦ ¦ ¦ ¦клиническим ¦ ¦ ¦ ¦наблюдением в связи с¦ ¦ ¦ ¦возможным угнетением¦ ¦ ¦ ¦дыхания и усилением¦ ¦ ¦ ¦седативного эффекта.¦ ¦ ¦ ¦Возможно, необходимо¦ ¦ ¦ ¦снижение дозы¦ ¦ ¦ ¦мидазолама, особенно,¦ ¦ ¦ ¦если препарат¦ ¦ ¦ ¦вводится ¦ ¦ ¦ ¦неоднократно. ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Глюкокортикостероиды для системного применения ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Дексаметазон ¦Взаимодействие не изучено.¦Рекомендуется ¦ ¦ ¦Предполагается увеличение дозы¦клиническое ¦ ¦ ¦дексаметазона (угнетение¦наблюдение для¦ ¦ ¦изофермента CYP3A4). ¦выявления побочных¦ ¦ ¦Возможно снижение концентрации¦эффектов при¦ ¦ ¦индинавира в плазме крови¦одновременном ¦ ¦ ¦(индукция изофермента CYP3A4). ¦применении ¦ ¦ ¦ ¦дексаметазона и¦ ¦ ¦ ¦индинавира. ¦ +------------------------------------------------------------------------+
Таблица 2. Комбинированное лечение (индинавир и ритонавир). Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и рекомендации по дозированию.
+------------------------------------------------------------------------+ ¦ Медицинские ¦ Взаимодействие ¦ Рекомендации при ¦ ¦ препараты в ¦ ¦ одновременном ¦ ¦ соответствии с ¦ ¦ применении ¦ ¦ областью ¦ ¦ ¦ ¦ применения ¦ ¦ ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Лечение ВИЧ-инфекции ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Антиретровирусные препараты ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Ампренавир ¦Ампренавир 1200 мг 2 раза/сут¦Не установлены¦ ¦ ¦AUC: повышение на 90% при¦адекватные дозы для¦ ¦ ¦применении индинавира в дозе¦данной комбинации¦ ¦ ¦800 мг 3 раза/сут. ¦лекарственных ¦ ¦ ¦Ампренавир 600 мг 2 раза/сут ¦препаратов. Растворы¦ ¦ ¦AUC: повышение на 64% при¦для приема внутрь,¦ ¦ ¦одновременном применении¦содержащие ритонавир и¦ ¦ ¦ритонавира в дозе 100 мг 2¦ампренавир, не следует¦ ¦ ¦раза/сут ¦назначать детям¦ ¦ ¦(относительно ампренавира 1200¦одновременно из-за¦ ¦ ¦мг 2 раза/сут). ¦опасности токсических¦ ¦ ¦Ритонавир повышает¦эффектов ¦ ¦ ¦концентрацию ампренавира в¦вспомогательных ¦ ¦ ¦плазме крови вследствие¦веществ. ¦ ¦ ¦угнетения изофермента CYP3A4. ¦ ¦ ¦ ¦Отсутствуют достаточные данные¦ ¦ ¦ ¦о взаимодействии¦ ¦ ¦ ¦индинавира/ритонавира и¦ ¦ ¦ ¦ампренавира. ¦ ¦ +------------------+------------------------------+----------------------¦ ¦Эфавиренз 600 мг 1¦Индинавир AUC: снижение на¦Увеличение дозы¦ ¦раз/сут ¦25%. ¦индинавира/ритонавира ¦ ¦(индинавир/ритона-¦Индинавир Cmin: снижение на¦при комбинированном¦ ¦вир 800/100 мг 2¦50%. ¦лечении эфавирензом не¦ ¦раза/сут) ¦(по отношению к¦изучалось. ¦ ¦ ¦индинавир/ритонавир 800/100 мг¦ ¦ ¦ ¦2 раза/сут) ¦ ¦ ¦ ¦Ритонавир AUC: снижение на¦ ¦ ¦ ¦36%. ¦ ¦ ¦ ¦Ритонавир Cmin: снижение на¦ ¦ ¦ ¦39%. ¦ ¦ ¦ ¦Эфавиренз AUC: без изменений. ¦ ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Препараты, активные в отношении микобактерий ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Рифабутин ¦Взаимодействие с¦Адекватные дозы при¦ ¦ ¦индинавиром/ритонавиром не¦комбинированном ¦ ¦ ¦изучалось. ¦лечении индинавиром и¦ ¦ ¦Предполагается снижение¦ритонавиром и¦ ¦ ¦концентрации индинавира в¦одновременном ¦ ¦ ¦плазме крови и повышение¦применении рифабутина¦ ¦ ¦концентрации рифабутина. ¦не установлены,¦ ¦ ¦ ¦комбинированное ¦ ¦ ¦ ¦лечение не¦ ¦ ¦ ¦рекомендуется. ¦ +------------------+------------------------------+----------------------¦ ¦Рифампицин ¦Рифампицин - индуктор¦Применение рифампицина¦ ¦ ¦изофермента CYP3A4. ¦и препарата КРИКСИВАН¦ ¦ ¦Показано, что он снижает AUC¦совместно с низкими¦ ¦ ¦индинавира на 92%, что может¦дозами ритонавира¦ ¦ ¦привести к развитию¦противопоказано. ¦ ¦ ¦резистентности и¦ ¦ ¦ ¦вирусологической ¦ ¦ ¦ ¦декомпенсации. При попытках¦ ¦ ¦ ¦компенсировать дозу и при¦ ¦ ¦ ¦применении других ингибиторов¦ ¦ ¦ ¦протеазы ВИЧ с ритонавиром¦ ¦ ¦ ¦наблюдалась высокая частота¦ ¦ ¦ ¦поражения печени. ¦ ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Другие противомикробные средства ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Атовахон ¦Взаимодействие с совместным¦Клиническое наблюдение¦ ¦ ¦применением ¦и выявление побочных¦ ¦ ¦индинавира/ритонавира не¦эффектов при¦ ¦ ¦изучено. Ритонавир индуцирует¦совместном применении¦ ¦ ¦глюкуронирование и, как ¦комбинированного ¦ +------------------+------------------------------+----------------------¦ ¦ ¦предполагается, снижает¦лечения индинавиром и¦ ¦ ¦концентрацию в плазме¦ритонавиром и¦ ¦ ¦атовахона. ¦атовахона. ¦ +------------------+------------------------------+----------------------¦ ¦Эритромицин, ¦Взаимодействие с индинавиром и¦Клиническое ¦ ¦итраконазол ¦ритонавиром не изучено.¦наблюдение, выявление¦ ¦ ¦Индинавир и ритонавир -¦побочных эффектов при¦ ¦ ¦ингибиторы изофермента CYP3A4,¦совместном применении¦ ¦ ¦и предполагается, что они¦этих препаратов. ¦ ¦ ¦повышают концентрацию в плазме¦ ¦ ¦ ¦крови эритромицина и¦ ¦ ¦ ¦итраконазола. ¦ ¦ +------------------+------------------------------+----------------------¦ ¦Кетоконазол ¦Взаимодействие с индинавиром и¦Клиническое ¦ ¦ ¦ритонавиром не изучено.¦наблюдение, выявление¦ ¦ ¦Индинавир и ритонавир -¦побочных эффектов при¦ ¦ ¦ингибиторы изофермента CYP3A4,¦совместном применении¦ ¦ ¦и предполагается, что они¦этих препаратов.¦ ¦ ¦повышают концентрацию в плазме¦Следует снижать дозу¦ ¦ ¦крови кетоконазола. Совместное¦кетоконазола при¦ ¦ ¦применение ритонавира и¦одновременном лечении¦ ¦ ¦кетоконазола сопровождается¦индинавиром и¦ ¦ ¦более высокой частотой¦ритонавиром. ¦ ¦ ¦побочных эффектов со стороны¦ ¦ ¦ ¦желудочно-кишечного тракта и¦ ¦ ¦ ¦печени. ¦ ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Наркотические анальгетики ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Фентанил ¦Взаимодействие с индинавиром и¦Клиническое ¦ ¦ ¦ритонавиром не изучено.¦наблюдение, выявление¦ ¦ ¦Индинавир и ритонавир -¦побочных эффектов при¦ ¦ ¦ингибиторы изофермента CYP3A4,¦совместном применении¦ ¦ ¦и предполагается, что они¦этих препаратов. ¦ ¦ ¦повышают концентрацию ¦ ¦ +------------------+------------------------------+----------------------¦ ¦ ¦фентанила в плазме крови. ¦ ¦ +------------------+------------------------------+----------------------¦ ¦Метадон ¦Взаимодействие с индинавиром и¦Может потребоваться¦ ¦ ¦ритонавиром не изучено. ¦увеличение дозы¦ ¦ ¦Значительного влияния¦метадона при¦ ¦ ¦монотерапии индинавира на AUC¦комбинированном ¦ ¦ ¦метадона не выявлено.¦лечении с¦ ¦ ¦Установлено снижение AUC¦ритонавиром/индинави- ¦ ¦ ¦метадона с другими¦ром. Коррекция дозы -¦ ¦ ¦ингибиторами протеаз ВИЧ.¦в зависимости от¦ ¦ ¦Ритонавир может индуцировать¦эффективности ¦ ¦ ¦глюкуронирование метадона. ¦применяемой терапии. ¦ +------------------+------------------------------+----------------------¦ ¦Морфин ¦Взаимодействие не изучено.¦Клиническое ¦ ¦ ¦Возможно снижение дозы морфина¦наблюдение, выявление¦ ¦ ¦вследствие индукции¦побочных эффектов при¦ ¦ ¦глюкуронирования при¦совместном применении¦ ¦ ¦совместном применении¦этих препаратов. ¦ ¦ ¦ритонавира. ¦ ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Антиаритмические препараты ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Дигоксин 0,4 мг¦Взаимодействие с¦Ритонавир может¦ ¦однократно ¦индинавиром/ритонавиром не¦повышать концентрацию¦ ¦Ритонавир 200 мг 2¦изучено. ¦дигоксина в плазме¦ ¦раза/сут ¦Повышение AUC дигоксина на¦крови вследствие¦ ¦ ¦22%. ¦изменения ¦ ¦ ¦ ¦опосредованного ¦ ¦ ¦ ¦Р-гликопротеином ¦ ¦ ¦ ¦высвобождения ¦ ¦ ¦ ¦дигоксина. Необходим¦ ¦ ¦ ¦контроль концентрации¦ ¦ ¦ ¦дигоксина в плазме¦ ¦ ¦ ¦крови. ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Антикоагулянты ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Варфарин ¦Взаимодейстие с¦Показатели коагуляции¦ ¦Ритонавир 400 мг 2¦индинавиром/ритонавиром не¦необходимо ¦ ¦раза/сут ¦изучено. Концентрация¦контролировать при¦ ¦ ¦правовращающего изомера¦совместном применении¦ ¦ ¦варфарина может снижаться,¦варфарина с¦ ¦ ¦приводя к повышению¦индинавиром/ритонави- ¦ ¦ ¦свертывания крови, вследствие¦ром. ¦ ¦ ¦индукции изоферментов CYP1A2 и¦ ¦ ¦ ¦CYP2C9 ритонавиром. ¦ ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Противоэпилептические препараты ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Карбамазепин ¦Взаимодействие с¦Необходим тщательный¦ ¦ ¦индинавиром/ритонавиром не¦контроль ¦ ¦ ¦изучено. ¦терапевтической ¦ ¦ ¦Индинавир и ритонавир -¦эффективности и¦ ¦ ¦ингибиторы изофермента CYP3A4,¦побочных эффектов при¦ ¦ ¦и, как предполагается,¦совместном применении¦ ¦ ¦способствуют повышению¦с индинавиром. ¦ ¦ ¦концентрации карбамазепина. ¦ ¦ +------------------+------------------------------+----------------------¦ ¦Вальпроат ¦Взаимодействие с¦Рекомендуется контроль¦ ¦семинатрий, ¦индинавиром/ритонавиром не¦концентрации ¦ ¦ламотриджин, ¦изучено. Ритонавир индуцирует¦препаратов данной¦ ¦фенитоин ¦глюкуронирование и окисление¦группы в плазме крови¦ ¦ ¦при участии изофермента CYP2C9¦при их совместном¦ ¦ ¦и, как предполагается,¦применении, а также¦ ¦ ¦способствует снижению¦клиническое ¦ ¦ ¦концентрации ¦наблюдение. Фенитоин¦ ¦ ¦противоэпилептических ¦может снижать¦ ¦ ¦препаратов. ¦концентрацию ¦ ¦ ¦ ¦ритонавира в плазме¦ ¦ ¦ ¦крови. ¦ +------------------+------------------------------+----------------------¦ ¦Антидепрессанты ¦ ¦ ¦ +------------------+------------------------------+----------------------¦ ¦Тразодон 50 мг¦Взаимодействие не изучено. ¦С осторожностью¦ ¦однократно ¦Тразодон AUC: повышение в 2,4¦применять данную¦ ¦Ритонавир 200 мг 2¦раза. ¦комбинацию ¦ ¦раза/сут ¦При назначении с ритонавиром¦лекарственных ¦ ¦ ¦отмечено повышение частоты¦препаратов, начиная с¦ ¦ ¦побочных эффектов тразодона. ¦минимально возможных¦ ¦ ¦ ¦доз тразодона,¦ ¦ ¦ ¦клиническое наблюдение¦ ¦ ¦ ¦для оценки¦ ¦ ¦ ¦эффективности и¦ ¦ ¦ ¦переносимости. ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Антигистаминные препараты ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Фексофенадин ¦Взаимодействие с¦Рекомендуется ¦ ¦ ¦индинавиром/ритонавиром не¦клиническое наблюдение¦ ¦ ¦изучено. Ритонавир может¦для оценки¦ ¦ ¦изменять высвобождение¦эффективности и¦ ¦ ¦фексофенадина, опосредованное¦безопасности ¦ ¦ ¦Р-гликопротеином при¦применения данной¦ ¦ ¦совместном применении, приводя¦комбинации ¦ ¦ ¦к повышению концентрации¦лекарственных ¦ ¦ ¦фексофенадина. ¦препаратов. ¦ +------------------+------------------------------+----------------------¦ ¦Лоратадин ¦Взаимодействие с¦Рекомендуется ¦ ¦ ¦индинавиром/ритонавиром не¦клиническое наблюдение¦ ¦ ¦изучено. ¦и оценка безопасности¦ ¦ ¦Индинавир и ритонавир -¦комбинированного ¦ ¦ ¦ингибиторы изофермента CYP3A4,¦лечения. ¦ ¦ ¦и как предполагается,¦ ¦ ¦ ¦способствуют повышению¦ ¦ ¦ ¦концентрации лоратадина в¦ ¦ ¦ ¦плазме крови. ¦ ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Блокаторы "медленных" кальциевых каналов ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Дилтиазем 120 мг¦Дилтиазем: повышение AUC0-24ч¦Необходимо учесть¦ ¦однократно ¦на 43%. ¦снижение концентрации ¦ ¦(индинавир/ритона-¦AUC индинавира/ритонавира -¦препаратов блокаторов¦ ¦вир 800/100 мг 2¦без изменения. ¦"медленных" кальциевых¦ ¦раза/сут) ¦ ¦каналов, поскольку¦ +------------------+------------------------------¦возможно повышение их¦ ¦Амлодипин 5 мг¦Амлодипин - повышение AUC24ч¦эффективности. ¦ ¦однократно ¦на 80%. ¦ ¦ ¦(индинавир/ритона-¦AUC индинавира/ритонавира -¦ ¦ ¦вир 800/100 мг 2¦без изменения. ¦ ¦ ¦раза/сут) ¦ ¦ ¦ +-------------------------------------------------+----------------------¦ ¦Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ¦Рекомендации те же,¦ ¦ ¦что при монотерапии¦ ¦ ¦индинавиром. ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Иммунодепрессивные средства ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Циклоспорин ¦В одном исследовании до начала¦Необходима коррекция¦ ¦(индинавир/ритона-¦лечения ¦дозы циклоспорина в¦ ¦вир 800/100 2¦индинавиром/ритонавиром ¦плазме крови в¦ ¦раза/сут) ¦800/100 мг 2 раза/сут или¦соответствии с¦ ¦ ¦лопинавиром/ритонавиром ¦минимальной ¦ ¦ ¦400/100 мг 2 раза/сут¦концентрацией ¦ ¦ ¦необходимо было снизить дозу¦циклоспорина в плазме¦ ¦ ¦циклоспорина на 5-20% в¦крови. ¦ ¦ ¦пределах терапевтического¦ ¦ ¦ ¦диапазона доз. Концентрация¦ ¦ ¦ ¦циклоспорина значительно¦ ¦ ¦ ¦повышается у больных,¦ ¦ ¦ ¦получающих терапию¦ ¦ ¦ ¦ингибиторами протеаз ВИЧ,¦ ¦ ¦ ¦включая индинавир. ¦ ¦ +------------------+------------------------------+----------------------¦ ¦Такролимус ¦Взаимодействие с¦Рекомендуется ¦ ¦ ¦индинавиром/ритонавиром не¦клиническое наблюдение¦ ¦ ¦изучено. Индинавир и ритонавир¦и оценка безопасности¦ ¦ ¦- ингибиторы изофермента¦комбинированного ¦ ¦ ¦CYP3A4, и как предполагается,¦лечения. ¦ ¦ ¦способствуют повышению¦ ¦ ¦ ¦концентрации такролимуса в¦ ¦ ¦ ¦плазме крови. ¦ ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Силденафил, ¦Взаимодействие не изучалось. ¦Рекомендации те же,¦ ¦тадалафил ¦ ¦что при монотерапии¦ ¦ ¦ ¦индинавиром. ¦ +------------------+------------------------------+----------------------¦ ¦Варденафил ¦Взаимодействие не изучалось. ¦Не следует превышать¦ ¦ ¦ ¦максимальную дозу¦ ¦ ¦ ¦варденафила 2,5 мг с¦ ¦ ¦ ¦интервалом приема 72 ч¦ ¦ ¦ ¦при комбинированном¦ ¦ ¦ ¦лечении ингибиторами¦ ¦ ¦ ¦протеаз ВИЧ. ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Седативные/снотворные препараты ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Буспирон ¦Взаимодействие с¦Необходимо клиническое¦ ¦ ¦индинавиром/ритонавиром не¦наблюдение, оценка¦ ¦ ¦изучалось. Индинавир и¦безопасности при¦ ¦ ¦ритонавир - ингибиторы¦комбинированном ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A4, и как¦лечении буспироном с¦ ¦ ¦предполагается, способствуют¦индинавиром/ритонави- ¦ ¦ ¦повышению концентрации¦ром. ¦ ¦ ¦буспирона в плазме крови. ¦ ¦ +------------------+------------------------------+----------------------¦ ¦Мидазолам ¦Взаимодействие с¦Одновременное ¦ ¦(парентеральный ¦индинавиром/ритонавиром не¦применение внутрь¦ ¦способ введения) ¦изучалось. Предполагается, что¦препарата КРИКСИВАН и¦ ¦ ¦комбинированное применение¦мидазолама не¦ ¦ ¦значительно повышает¦рекомендуется. С¦ ¦ ¦концентрацию мидазолама,¦осторожностью -¦ ¦ ¦особенно при его приеме внутрь¦одновременное ¦ ¦ ¦(угнетение изофермента¦применение препарата¦ ¦ ¦CYP3A4). ¦КРИКСИВАН и мидазолама¦ ¦ ¦ ¦при его парентеральном¦ ¦ ¦ ¦введении. Введение¦ ¦ ¦ ¦мидазолама проводится¦ ¦ ¦ ¦в отделении¦ ¦ ¦ ¦интенсивной терапии с¦ ¦ ¦ ¦обязательным ¦ ¦ ¦ ¦клиническим ¦ ¦ ¦ ¦наблюдением в связи с¦ ¦ ¦ ¦возможным угнетением¦ ¦ ¦ ¦дыхания и усиления¦ ¦ ¦ ¦седативного эффекта.¦ ¦ ¦ ¦Возможно, необходимо¦ ¦ ¦ ¦снижение дозы¦ ¦ ¦ ¦мидазолама, особенно¦ ¦ ¦ ¦если препарат вводится¦ ¦ ¦ ¦неоднократно. ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Глюкокортикостероиды для системного применения ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Дексаметазон ¦Взаимодействие не изучено.¦Рекомендуется ¦ ¦ ¦Предполагается увеличение дозы¦клиническое наблюдение¦ ¦ ¦дексаметазона (угнетение¦для выявления побочных¦ ¦ ¦изофермента CYP3A4). Возможно¦эффектов при¦ ¦ ¦снижение концентрации¦одновременном ¦ ¦ ¦индинавира в плазме крови¦применении ¦ ¦ ¦(индукция изофермента CYP3A4).¦дексаметазона и¦ ¦ ¦ ¦комбинации ¦ ¦ ¦ ¦индинавира/ритонавира.¦ +------------------------------------------------------------------------+
-
Фармакологические свойства
Фармакодинамика:Фармакодинамика
Индинавир - специфический ингибитор протеазы ВИЧ, обладающий активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Индинавир оказывает ингибирующее действие в отношении рекомбинантной протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2, причем обладает примерно в 10 раз большей селективностью в отношении ВИЧ-1 по сравнению с ВИЧ-2. Индинавир обратимо связывается с активным участком протеазы ВИЧ, полностью ингибируя фермент, и таким образом предотвращает расщепление белков-предшественников вируса, которое происходит при образовании окончательно сформированных новых вирусных частиц. Образующиеся частицы теряют способность включаться в цикл размножения вируса.
Индинавир не оказывает существенного воздействия на другие протеазы, включая ренин, катепсин D, эластазу и фактор свертывания крови Ха.
Микробиология
Применение индинавира в концентрации от 50 до 100 нмоль/л сопровождалось ингибированием репликации вируса на 95% (IC95) (по сравнении с контролем, инфицированным вирусом, без лечения) в культурах Т-лимфоцитов человека, инфицированных несколькими типами ВИЧ-1, адаптированными к клеточной линии (LAI, MN и RF). Сходное подавление инфекции ВИЧ-1 наблюдалось в первичной культуре человеческих моноцитов/макрофагов, инфицированных макрофаготропным типом вируса (SF 162).
Кроме того, индинавир в концентрации от 25 до 100 нмоль/л на 95% ингибирует репликацию вируса в культурах, активированных митогеном мононуклеарных клеток периферической крови человека, зараженных различными первичными клиническими изолятами ВИЧ-1, в том числе изолятами, устойчивыми к ингибиторам обратной транскриптазы, включая зидовудин и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. При инкубации Т-лимфоцитов человека, инфицированных типом LAI ВИЧ-1, с индинавиром и зидовудином, диданозином или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы наблюдалась синергичная антиретровирусная активность.
Резистентность к лекарственным препаратам
У некоторых больных наблюдается прекращение способности подавления вирусной РНК, однако количество СD4+-клеток часто остается выше значения, наблюдавшегося до лечения. Прекращение подавления вирусной РНК было связано с замещением чувствительного вируса резистентными типами. Резистентность коррелирует с накоплением мутаций вирусного генома, которые приводят к увеличению аминокислотных замен в протеазе ВИЧ.
Идентифицировано по крайней мере 11 позиций аминокислотных остатков в протеазе ВИЧ-1, замена которых приводит к резистентности. Никакая одиночная замена не способна вызвать значимую резистентность к индинавиру; резистентность опосредована коэкспрессией множественных и разнообразных замен. В целом, более высокий уровень резистентности является результатом увеличения количества замен в 11 идентифицированных позициях. Замены в этих позициях последовательно накапливаются, по-видимому, в результате постоянной репликации вируса.
Следует отметить, что уменьшение подавления вирусной РНК чаще наблюдается тогда, когда лечение индинавиром начинается с более низких доз, чем доза 2,4 г/сут, рекомендованная для перорального применения.
Лечение индинавиром следует начинать в рекомендованных дозах, чтобы усилить подавление репликации вируса, и, таким образом, затормозить появление резистентных вирусов.
Перекрестная резистентность
Изоляты от ВИЧ-1 инфицированных пациентов со сниженной чувствительностью к индинавиру проявляют перекрестную устойчивость различного характера и степени выраженности к ряду ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир и саквинавир. Отмечалась полная перекрестная устойчивость между индинавиром и ритонавиром, однако перекрестная устойчивость к саквинавиру среди изолятов варьировала. Многие из аминокислотных замен в протеазе ВИЧ, которые определялись как связанные с устойчивостью к ритонавиру и саквинавиру, были также связаны с устойчивостью к индинавиру. Одновременное применение индинавира с нуклеозидным аналогом (который ранее у данного больного не применялся) может снизить вероятность развития устойчивости как к индинавиру, так и к этому нуклеозидному аналогу.
Фармакокинетика:Абсорбция
При приеме внутрь натощак индинавир быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmax) составляет около 0,8 ч. Отмечено более выраженное дозо-пропорциональное увеличение концентрации индинавира в плазме крови в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг. В диапазоне доз 800-1000 мг этот прирост концентрации индинавира был менее выражен. Благодаря короткому периоду полувыведения, составляющему около 1,8 ч, при многократном применении индинавира его концентрация в плазме крови повышалась незначительно. Биодоступность однократной дозы индинавира 800 мг составила приблизительно 65%. В исследованиях с участием здоровых добровольцев показано, что существуют суточные колебания показателей фармакокинетики индинавира. При приеме 800 мг индинавира каждые 8 ч максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови после приема препарата утром, днем и вечером составила 15550 нмоль/л, 8720 нмоль/л и 8880 нмоль/л соответственно. Концентрация в плазме крови через 8 ч после приема препарата составила 220 нмоль/л, 210 нмоль/л и 370 нмоль/л соответственно. У взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получены следующие геометрические средние показатели: площадь под кривой "концентрация - время" AUC0-8ч - 27813 нМ*ч, Сmах - 11144 нМ, концентрация индинавира в плазме крови через 8 ч после приема - 211 нМ.
Влияние приема пищи на абсорбцию
Прием индинавира с высококалорийной, с высоким содержанием жиров и белков, пищей приводил к замедлению и снижению абсорбции, при этом AUC уменьшалась приблизительно на 80%, а Сmax - на 86%. При приеме препарата с низкокалорийной пищей (например, подсушенные тосты с желе, яблочный сок и кофе с обезжиренным молоком и сахаром или кукурузные хлопья с обезжиренным молоком и сахаром) показатели AUC и Cmax оказались сопоставимы с соответствующими показателями при приеме индинавира натощак.
Распределение
Индинавир обладает средней способностью связываться с белками плазмы крови (39% активного вещества остается в несвязанном состоянии). Не получено данных о проникновении индинавира в ткани центральной нервной системы.
Метаболизм
Метаболизм индинавира изучали у здоровых добровольцев, принимавших препарат перорально в дозе 400 мг и 1000 мг. При приеме индинавира в дозе 400 мг, меченного радиоактивным изотопом 14С, примерно 83% активного вещества обнаруживалось в кале и 19% - в моче. Определено семь основных метаболитов и следующие метаболические пути: глюкуронирование по нитрогруппе пиридина, пиридин-N-окисление с гидроксилированием инданового кольца в третьем положении и без гидроксилирования, 3`-гидроксилирование индана, п-гидроксилирование фенилметиловой группы, N-депиридометилирование с 3`-гидроксилированием или без.
Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что единственным изоферментом цитохрома P450, играющим основную роль в окислительном метаболизме индинавира, является изофермент CYP3A4. Анализ проб мочи и плазмы крови добровольцев, получавших индинавир, показал, что метаболиты индинавира вносят незначительный вклад в ингибирование активности протеазы ВИЧ in vivo.
Выведение
В диапазоне доз 200-1000 мг, принятых здоровыми добровольцами и ВИЧ-1-инфицированными пациентами, наблюдалось незначительно большее, чем пропорциональное дозе увеличение выведения индинавира с мочой. Почечный клиренс (116 мл/мин) индинавира в пределах клинического диапазона доз не зависит от концентрации. Менее 20% индинавира выводится почками в неизмененном виде. Средний показатель почечной экскреции неизмененного индинавира после однократного приема натощак в дозе 700 мг составляет 10,4%, а после приема дозы 1000 мг - 12,0%. Индинавир быстро выводится из организма с периодом полувыведения 1,8 ч.
Отдельные группы пациентов
Печеночная недостаточность вследствие цирроза
У больных с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и клинически установленным циррозом были получены данные о снижении скорости метаболизма индинавира, что приводило к увеличению средней AUC0-8ч после однократного приема дозы 400 мг приблизительно на 60%.
Средний период полувыведения индинавира увеличивался примерно до 2,8 ч. Фармакокинетика у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.
Почечная недостаточность
У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика индинавира не изучалась. С мочой в неизмененном виде выводится менее 20% принятой дозы индинавира.
Пол
Фармакокинетика индинавира у мужчин и женщин сопоставима. Эти данные были получены при изучении фармакокинетики на 10 ВИЧ-серопозитивных женщинах, получавших препарат КРИКСИВАН в дозе 800 мг каждые 8 ч с зидовудином в дозе 200 мг каждые 8 ч и ламивудином в дозе 150 мг два раза в день в течение одной недели. Клинически значимых различий между фармакокинетическими параметрами индинавира у этих женщин и у ВИЧ-серопозитивных мужчин (суммарные контрольные ретроспективные данные) не выявлено.
Раса
На фармакокинетику индинавира расовая принадлежность, по-видимому, не влияет.
Пожилые больные
Безопасность и эффективность индинавира у пожилых больных не установлена.
- Срок годности
- Условия хранения
Реклама. ООО "Справмедика". Erid: j1SVHyf64moGqkrfS